脓毒症是一种由感染引起的炎症反应过度导致组织损伤、器官衰竭和死亡的疾病。脓毒症会导致 6% 医院住院率和 35% 住院死亡率，每年在美国的经济负担超过 270 亿美元。目前，脓毒症治疗指南建议在所有疑似脓毒症或感染性休克患者中启动广谱抗生素治疗并在 1 小时内完成抗生素的给药。 然而，最近的一些研究表明该“一刀切”式治疗指南或许会产生严重的药物副作用，比如抗生素的耐药性和艰难梭菌（Clostridium difficile）导致的腹泻、发烧、恶心以及腹痛。因此，急需为脓毒症患者制定个性化的抗生素治疗时机，以避免不必要的风险。 最近，美国俄亥俄州立大学医学人工智能实验室的科学家们研发了一种新方法。他们通过机器学习和因果推理的技术对脓毒症的最佳治疗时间、对脓毒症患者使用抗生素的医疗决策进行评估和推荐，以此来更好地帮助医生对患者提供个性化治疗方案。 该团队致力于构建一个更加完善和可靠的临床决策系统，精确提供最佳的抗生素用药时间。在未来实际的临床部署中，将在该模型的基础上，有效结合临床治疗指南以及医生的实际临床经验从而进一步优化模型推荐结果。
4 月 6 日，相关论文以《在脓毒症抗生素管理中预测治疗时间对治疗效果的影响》（Estimating treatment effects for time-to-treatment antibiotic stewardship in sepsis）为题发表在Nature 子刊 Nature Machine Intelligence 上[1]。 俄亥俄州立大学计算机科学与工程系博士生刘若琦为该论文第一作者，该校计算机科学与工程系和生物医学信息学系双聘助理教授张平为论文通讯作者。 该团队提出了一种称为“T4”的新方法，来评估脓毒症治疗时间及抗生素治疗的效果。T4 是通过分析病人的历史观测数据，控制动态的混淆变量，评估未来不同治疗时间对应的个体潜在结果和因果效应，从而确定个性化的最佳抗生素治疗时间。 相关实验分别在美国和欧洲的两个真实世界病人数据上，来评测个体因果效应的准确性以及模型推荐的抗生素治疗时机的有效性。
真实世界病人数据（例如电子健康病历）包含大量不规则分布的动态信息，并且混淆变量、药物和潜在结果之间的因果关系相较于静态分布的数据更为复杂。T4 基于 Seq2Seq 的编码-解码模型，对动态时序数据建模，消除复杂混淆变量的影响以及评估因果效应。 T4 由三个主要组成部分组成：第一，编码器网络通过长短期记忆（Long short-term memory，LSTM）网络循环编码患者的历史数据，包括时序和静态的变量以及治疗分配；第二，解码器网络使用编码器输出进行初始化，预测不同治疗时间下的潜在结果和因果效应；第三，小样本平衡匹配在模型训练中通过倾向评分匹配构建平衡的训练样本集。
其中“平衡匹配”模块是 T4 模型的重点。它通过构建虚拟平衡的训练样本，利用真实世界病人数据模拟随机临床试验的过程。在训练过程中，对于每个病人及观测到的事实结果，匹配和其临床特征最相似的病人及未观测到的反事实结果，从而消除混淆变量对因果评估的影响。 其中，一个预训练的 T4 编码器网络被用作计算倾向评分从而衡量病人之间的相似程度。被匹配的病人和原始样本中的病人被合并为一个新的训练集，参与后续模型的训练。
“控制混淆变量对因果效应评估的影响一直是因果推理领域的难题。特别是在真实世界数据中，动态变量之间的因果关系更为复杂。为此，我们将平衡匹配的思想和机器学习方法相结合，提出了小样本平衡匹配这一算法。”刘若琦表示。 她指出，相较于传统的倾向评分匹配方法，该论文提出的“小样本平衡匹配”充分考虑到动态时序数据的特征，利用 LSTM 网络对数据建模，提升倾向评分的准确度。同时，他们将平衡匹配嵌入模型的训练中，保证在收敛时，该基于虚拟平衡的样本训练的模型可以有效消除混淆变量带来的误差。
这项研究的结果表明，个性化的抗生素治疗时间建议模型可以帮助医生更好地决策，避免治疗延迟或过早给药带来的潜在危害，同时降低患者的死亡率和医疗成本。特别是当实际治疗策略和模型给出的建议一致时，病人的死亡率较低。 如果它们不一致，脓毒症病人的死亡率可能高达 40% 以上。该研究对于改善医疗保健质量和效率，提高患者生命质量和医生的治疗体验具有重要意义。 该研究是第一个使用 AI 来为脓毒症提出抗生素建议，利用真实世界的数据帮助临床决策的。研究的全程都有临床医生的参与，因此这不仅是一篇学术论文，更是为脓毒症治疗和处理提供了一种新的方案。 2019 年初，张平从 IBM 沃森研究院加入俄亥俄州立大学，创立并领导了该校的医学人工智能实验室。四年间，他们的工作多次发表在 ICLR/KDD/ACL 等人工智能顶会和 Nature Machine Intelligence/Nature Computational Science 等计算机科学顶刊上。 在美国国家卫生研究院和美国国家科学基金会的资助下，他们的研究已在例如脓毒症、心力衰竭、儿童颅脑外伤、老年性黄斑病变等领域得到了临床应用。
AI 在临床医学中发挥了越来越重要的作用，那么医生的工作会被 AI 取代么？张平打趣地说道：“当然不会。但是不会使用 AI 的医生会被善于应用 AI 工具的医生取代。”他认为，医生的工作不仅仅是根据患者的病情提供治疗方案，还包括与患者进行沟通、解释诊断结果、关注患者的身心健康等方面的工作。这些都是只有医生的人类情感和智慧才能办到的。 “只有医生和 AI 相互协作，不断地提高医疗服务的质量和效率，让医生有更多的精力关怀病人，才能为大家提供更好的医疗保健。” 张平补充道。 参考资料： https://news.osu.edu/optimizing-sepsis-treatment-timing-with-a-machine-learning-model/ 1.Liu, R., Hunold, K.M., Caterino, J.M. et al. Estimating treatment effects for time-to-treatment antibiotic stewardship in sepsis. Nature Machine Intelligence 5, 421–431 (2023). https://doi.org/10.1038/s42256-023-00638-0 |
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科学家通过机器学习模型，为脓毒症治疗“争分夺秒” |
