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欢呼首例免疫艾滋婴儿的人,请读点医学史吧
欢呼首例免疫艾滋婴儿的人,请读点医学史吧

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首例免疫艾滋婴儿的事不管会不会有反转,这个新闻已经造成了巨大的影响。关于这件事会写几篇文章,从不同的角度谈一谈,今天先从宏观的角度谈谈靠基因变异预防传染病的话题。

传染病是人类健康和生存的重大威胁,对付传染病的终极手段是预防为主。人类预防传染病的办法一是靠自身的免疫系统的记忆功能,或者通过自然感染,接触了传染病原后产生对某种传染病的特定抗体,或者通过疫苗接种,安全有效地具备特定的免疫力。二是在基因水平发生变异,先天地具备对特定传染病的抵抗能力。

就常理而言,第二种办法最好,先天具备了金刚不坏之身,既用不着冒着感染的风险,又不必一代一代地不停地接种疫苗,这则免疫艾滋婴儿的报道走的就是这条路。

无论哪种办法,都面临着道高一尺魔高一丈的较量。传染病原,病毒也好,细菌和寄生虫也罢,它们也要生存,因此要尽可能感染更多的人、在人体内尽可能多地繁殖。通过免疫力和基因变异获得的抵抗力都可能因为微生物变异而出现的新的感染和繁殖方式而被攻破。除非人类在短时间内形成群体性抵抗力,某种致病微生物除了人类之外没有其他宿主的话,才有可能将该种微生物灭绝。自然感染做不到这一点,基因变异要靠一代一代地生孩子,远水解不了近渴,只有疫苗接种有这种潜力。通过全球天花疫苗接种消灭了天花病毒就是一个成功的例子,也是迄今为止唯一成功的例子。

那么,从古到今,在传染病预防上,有没有通过改变基因而具备对某种传染病的抵抗力的成功的例子?

有。

但是。

代价极为惨重,而且祸及子子孙孙。

你听说过镰刀状贫血吗?你听说过蚕豆病吗?你听说过地中海贫血吗?

它们就是我们的祖先为了对抗某一种传染病而形成的基因变异,这些基因变异成为人类基因库中无法消除的伤痕。

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让我们穿越回到遥远的过去。

世上本无病,人多了之后才有的。

几乎所有传染病都是从一万年前开始,人类定居并进入农业社会后开始的。

之所以说几乎,是因为有一个例外。有一种传染病,从人类诞生时就存在,一直流行到了今天,而且一直是人类最严重的传染病之一。

它就是疟疾。

疟疾可怕吗?

让我们先看看这次新闻涉及的艾滋病。2016年全球大约有3670万HIV感染病和艾滋病人,2016年死亡人数100万人。

再看看疟疾。2015年每年大约有2亿1400万新病例,死亡43万8000人。

两者不相上下。

疟疾分四种,间日疟、恶性疟、三日疟和卵型疟,每一种都是由一种疟原虫造成的,死于疟疾的人主要是因为患恶性疟造成的。疟原虫靠蚊子传播,在人体内是无性繁殖,在蚊子体内则变成有性繁殖,这种寄生虫的生存本领在于它们复杂的生存周期和强大的宿主适应能力,不仅疟疾疫苗一直无法研制成功,而且由于疟原虫能够快速形成耐药性,各种抗疟药物包括中国人赖以自豪的青蒿素在临床应用之后,很快因为疟原虫产生耐药性而不堪大用。

如果消灭了蚊子,就能消灭疟疾。但全球灭蚊行动成了一场生态灾难,用转基因技术灭蚊则只是看到曙光而言。

难。

之所以这么难,是因为蚊子和疟原虫的历史太悠久了。在4000万年到6000万年前形成的琥珀化石中就有蚊子存在,3000万年前形成的琥珀化石中就有携带疟原虫的蚊子,历史满打满算只有1-200万年的人类怎么好意思跟人家比?

人类一诞生,就染上疟疾,其实人类的灵长类祖先就染上疟疾了。

疟疾是人类的先天性疾病。

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得了疟疾后经常复发,除了发烧之外,还会出现寒战、剧烈头痛和肌肉痛,古人类的办法就是忍着,像今天的猩猩那样坐在树上咀嚼着树枝,靠着里面的微量阿司匹林来镇痛退烧。

实在忍不住了,只好爬下树,直立起来,走出丛林。

可是蚊子带着疟原虫也走出丛林,不仅如此,为了更好地突破人类的免疫系统、更好在人体内繁殖,三日疟原虫还进化成间日疟原虫。

到了这个时候,就形成了进化压力。

间日疟原虫的繁殖需要人类红细胞表面的一种蛋白,被称为Duffy抗原。如果没有这种抗原的话,间日疟原虫就无法进入红细胞,对人就无害。

非洲的原始人便出现了Duffy抗原阴性基因变异,由于在疟疾流行的情况下具备进化优势,经过很多代人之后,西非和中非地区Duffy抗原阴性比例占多数,在有些地区甚至达到98-100%。

之后,三日疟和间日疟在这些地区就不再构成威胁。

代价是什么?

关于Duffy抗原的作用还在继续研究之中,目前发现下列联系:
·       非裔患哮喘更为常见,症状更为严重,和Duffy抗原变异有关。
·       造血功能受到一定影响。
·       中性粒细胞减少症,这是一种良性现象,美国黑人有这种情况的比例高达25-50%。
·       乳腺癌患者生存率很不好。
·       对细菌内毒素的反应下降。
·       由于Duffy抗原抑制前列腺癌的生长,因此非裔男性患前列腺癌的风险高。
·       增加南亚卵形红细胞症发病率10%。
·       Duffy阴性血有可能和Duffy阳性血产生输血反应

也发现Duffy抗原阴性有一些益处:
·       对HIV有一定的抵抗力,可能和中性粒细胞数量少有关。非洲是HIV始发地和高流行区,表明这种抵抗力即便存在,也很弱。
·       可能降低患多发性骨髓瘤的风险。

看起来利大于弊,但是疟原虫也在变。

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2500年前,撒哈拉沙漠形成,迫使讲班图语的非洲人进入非洲的热带雨林,改变了生态环境,雨水形成了池塘,出现了一个新的蚊子品种冈比亚按蚊,这种蚊子只吸人血,迫使寄生在这种蚊子身上的疟原虫也不得不进一步适应环境。

它们所做的是增加了入侵人类红细胞的手段,间日疟原虫只能入侵2%的血细胞,新进化的疟原虫入侵80%的血细胞,进入血细胞后,它们也能够以更有效的方式繁殖,使得人的免疫系统无法产生作用,Duffy阴性基因变异无济于事。

经过数千年的间隔,疟疾重新出现在非洲,这种新型疟疾被称为恶性疟,因为死亡率很高,目前死于疟疾的病例超过80%是死于恶性疟。

选择压力再一次导致人类基因突变,出现了另外一种针对疟疾的基因突变:镰状细胞贫血。

珠蛋白的β链基因发生单一碱基突变。正常β基因的第6位密码子为GAG,编码成谷氨酸,突变为GTG,编码成缬氨酸,使之成为异常血红蛋白S(HbS),细胞由正常的双凹形盘状变成镰刀形。

如果孩子从父母双方各遗传得到一个异常基因,就会发生镰状细胞性贫血。如果孩子只从双亲的一方遗传到一个异常基因,则不会出现症状,但会把异常基因遗传给下代。

镰状细胞贫血对疟疾包括恶性疟有保护性,办法是杀敌一千自损八百,单核吞噬系统会将镰状细胞连同疟原虫一起清除﹐根据美国CDC的研究,镰状细胞贫血可以将疟疾死亡率降低60%,这种预防效果主要发生在2-16月龄。

但是这种保护性仅限于镰状细胞基因携带者,也就是只有一个异常基因的人。如果两个基因都异常也就是镰状细胞贫血病患者,则感染疟疾后症状更为严重,需要终身服用抗疟疾药物。

这个基因突变在恶性疟流行区扩散开来,非洲、南亚和中东人中多达40%的人具有这个基因突变。镰状细胞突变成为非洲人的基因盾牌,非洲之所以成为最后一个被欧洲人征服的大陆,就是因为欧洲人患恶性疟后死亡率远远高于本地人。

然而,这个基因突变的代价十分巨大。

但患镰状细胞贫血的婴儿有25%会死亡,第一胎孕妇的死亡率也较高。镰状细胞贫血病会严重影响寿命,即便在发达国家,平均寿命也只有40-60岁。

全球现有440万镰状细胞贫血病患者和4300万镰状细胞基因携带者,80%的患者居住在撒哈拉以南非洲。在非疟疾流行地区,镰状细胞基因变异是绝对的进化劣势,那些地区黑人的镰状细胞基因突变率大大低于非洲黑人,表明这种基因突变受自然选择的影响很大。

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人类血液系统的突变绝大多数都和疟疾的进化压力相关,除了Duffy抗原突变和镰刀细胞基因突变之外,还有两种常见的突变。

一是地中海贫血,产生血红蛋白的基因之一出现异常或突变,使得患者的血红蛋白和红细胞数目少,地中海贫血有携带者、轻度和重度,携带者和轻度地中海贫血通常没有症状,使得地中海贫血基因突变得以代代相传。全球地中海贫血总数估计将近3亿,约44万重型患者,每年死亡人数已经下降到16800人。

地中海贫血抗疟的招数是比惨,地中海贫血由于存在生产血红蛋白的基因缺陷,反而能够用较少的血红蛋白生成更多的红细胞,一次严重的疟疾会导致儿童损失1/3到半数红细胞,而地中海贫血儿童会少损失10-20%红细胞,这样就增加了存活的机会,尤其是幼儿。

不是不得病,而是比同龄人死亡的风险低一些,因此具备了生存优势,就这样在长期进化过程中,疟疾流行区有很大的地中海贫血的比例。

轻度地中海贫血并不影响寿命,中到重度地中海贫血需要进行治疗,其死因主要是铁过量导致的心脏病。骨髓移植有可能治愈地中海贫血。

二是蚕豆病,即葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症,因为G6PD基因保护红细胞免受正常细胞功能产生的副产物活性氧的潜在的损害,G6PD基因发生变异后,G6PD的量减少或者其结构发生改变,其保护作用就不存在了,活性氧会积累并伤害红细胞。红细胞有再生能力,所以蚕豆病患者的生存不是问题,如果活性氧过多,患者红细胞死亡的速度超过身体再生红细胞的速度,就会出现溶血性贫血。

G6PD缺乏症是最常见的人类酶缺陷,全球有超过4亿人有G6PD基因缺陷,以热带非洲、中东、热带或亚热带亚洲、地中海部地区和巴布亚新几内亚高发,占人口比例的5到25%。G6PD缺乏症在各种族都存在,以非裔、亚裔和地中海后裔高发。

G6PD基因变异有不同的亚型,造成的G6PD缺乏症的程度不同,地中海人群的亚型会造成最严重的溶血,非洲亚型只造成轻度溶血。G6PD基因变异经X染色体遗传,90%的患者为男性。

蚕豆病对疟疾的抵抗力是因为红细胞有缺陷,不适合疟原虫生长,或者被疟原虫侵入后导致红细胞死亡,疟原虫也一起死了。G6PD缺乏者感染疟疾后体内的疟原虫的数量不高,因此死亡率低。这种基因变异和地中海贫血相似,虽然达不到镰状细胞基因那么强的保护能力,但也没有那么严重的后果,因此这两种基因变异远比镰状细胞基因变异普遍。

蚕豆病最严重的情况是持久性新生儿黄疸,有可能导致核黄疸;此外还有糖尿病酮症酸中毒,最严重的情况是急性肾衰竭。大多数蚕豆病患者是没有症状的,但要注意避免诱因,防止出现溶血性贫血,很多药物、化学物、食物,还有微生物感染,都是可能的诱因,使得蚕豆病患者比正常人活得多了很多小心。

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除了上面这几种主要的基因突变之外,还有一些不太常见的基因突变很可能也是因为疟疾造成的进化压力而形成的。

把一部十万甚至几十万年的人类抗疟基因突变史压缩之后,我们可以得出三个结论,这三个结论就是对基因编辑技术改变人类胚胎细胞的警示,因为后者是人为地做相同的事情,其灾难性后果很可能更为严重。

第一个结论:一次基因突变都导致一种人类的遗传病。

除了最古老的Duffy抗原突变的后果不是很严重外,镰状细胞贫血、地中海贫血、蚕豆病都是常见的遗传性疾病。由此可以推断,CCR5基因编辑很可能也是同样的结局,最好的结果也就是Duffy抗原突变的情况,这一点在下一篇文章中详细讨论。

进化压力是我们没有办法控制的,但是我们绝对不能人为地对胚胎基因轻举妄动,不要说可能出现的脱靶而导致不可预料的后果,即便没有意外,从人类基因突变大历史上看,幸运的话也是壮士断腕,不幸的话就是基因自杀。

第二个结论:一旦出现基因突变,就很难消失。

这种对传染病具有一定抵抗力的基因突变具备着一定的生存优势,正因为如此,有可能快速散布,到了人群中占有一定比例后,即便生存优势不复存在了,这类突变也很难消失,成为人类基因库中的败类。

在上述基因突变中,目前看来只有镰状细胞基因突变有消失的可能,因为这种基因突变严重影响寿命,如果疟疾被征服了,这种基因突变会渐渐减少。但其他几种突变由于对寿命影响不大,加上有大量的无症状携带者或者轻型患者,不仅不会消失,还会继续通过通婚而污染正常基因。

疟疾的流行虽然依然很严峻,但在治疗上已经有了很大的进步,死亡率持续下降。由于公共卫生的进步,有些地区已经消灭了疟疾。美国历史上疟疾流行非常严重,早在殖民地时期就是疟疾重灾区,英国本来打算把犯人流放到卡罗林那,可是新移民来到后一年内死于疟疾的比例高达80-90%,如果流放犯人的话相当于判死刑,只好花更高的代价把犯人流放到澳大利亚。经过改造环境,美国的疟疾已经灭绝了。

对于除了撒哈拉以南非洲之外的全球大多数地区,疟疾造成的选择压力已经很小或者不复存在了,在这种情况下,上述基因突变彻底地成为生存劣势,家里有蚕豆病和地中海贫血的孩子的家长们对这一点是深有体会的。可是基因变异已经扎根了,超过总人口的10%,不会消失的。

就是新闻所说的CCR5Δ32突变,确实在某些人群中存在,但从全球而言,还属于很少见。在不存在选择压力的情况下,一个单独的突变需要127500年才能达到一个人群的10%。

127500年会发生很多事情,但如果采取人为的手段的话,很可能造成人类基因突变脱离了选择压力的控制,成为脱缰野马,后果不堪设想。

第三个结论:科学进步抹杀了基因突变的优势。

本文说的基因突变并非发生在一朝一夕,因为要靠一代一代地生殖而形成,见效起码以千年计。之所以这么慢工出细活,是因为没有别的办法。

在科学诞生之前,人类面对瘟疫,除了逆来顺受,只能改变自己的基因,这是一种被动的无奈之举。

被动之处还在于对手也在突变,一旦对手完成突变,之前的人类基因突变就成了废柴。

Duffy抗原基因突变就是如此,恶性疟出现后,这种基因突变就彻底成了人类的基因负担,这种代价非常沉重。

现代科学出现之后,人类终于有了主动抗击传染病的武器。即便依然很严重的疟疾,也得到了很大程度的控制,其对人类造成的选择压力基本消失,使得那些针对疟疾而形成的基因突变优势不再,成为恶性基因。

还是拿这次新闻的主角CCR5Δ32突变为例,关于这种突变的选择压力,有一种说法是因为鼠疫,另一种说法是因为天花。在新闻稿里,主事者也洋洋得意地说除了具备HIV免疫之外,还具备对天花病毒的免疫力。

且不说CCR5Δ32突变对天花的免疫力只是一种假说,就算真的具备,也是毫无用处的屠龙之术。

天花病毒已经灭绝了,你改变胎儿的基因,让他们具备这种免疫力有个屁用?

灭绝天花,不是靠被动或主动的基因变异,而是靠天花疫苗。

抗生素出现后,鼠疫也得到基本控制,再也没有黑死病那种选择压力了。

HIV开始流行不过30余年,虽然疫苗尚无重大突破,但药物治疗方面的巨大成功,已经将艾滋病从一种急性传染病变成慢性病,假以时日,HIV疫苗会最终成功的。在这种情况下,贸然人为地进行基因突变有什么意义?为什么还要冒基因突变副作用的风险

在胚胎细胞基因编辑这个问题上,历史已经给出了答案,你看懂了吗?

出处:京虎子 虎老师说(公众号)

栏目:伦理
2018-11-30 (

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